科学家发现基因编辑事件核心抑制CCR5对神经元棘突有保护作用

2019-02-26 09:58:15来源：新浪科技综合

　　来源：奇点网

　　2018年11月26日，贺建奎团队宣布首次获得基因编辑的人类婴儿，在全国乃至世界范围内引起轩然大波，有关科学和伦理的讨论被推向顶峰[1]。

　　试验中诞生的双胞胎是否真的能够获得与天然CCR5-Δ32突变携带者相同的对艾滋病的抵抗力，我们无从考证。但是CCR5作为治疗靶点，还有新的惊喜在等着我们。

　　根据《细胞》杂志发表的最新研究成果，抑制CCR5，可以帮助小鼠在脑卒中或脑损伤发生后更快地恢复运动和认知能力，携带CCR5-Δ32突变的人群，也被证实在脑卒中发生后有更强的恢复能力[2]。

　　这项在脑卒中治疗史上意义非凡的研究，来自美国加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的 S。 Thomas Carmichael博士和他的研究团队。

通讯作者S。 Thomas Carmichael博士

　　CCR5全名C-C趋化因子受体5，是艾滋病毒感染的目标之一。有研究表明，抑制CCR5可以增强小鼠的学习和记忆功能，解决艾滋病相关的认知缺陷[3]。

　　那么抑制CCR5是否能帮助解决其他疾病造成的认知缺陷呢？

　　脑卒中和脑损伤都是导致成人神经系统障碍的主要原因。脑卒中后出现运动障碍的老年人不在少数，大约50-60%的脑卒中患者留有运动障碍的后遗症[4]。创伤性脑损伤（TBI）就更不用说了，记忆、语言行为障碍长期伴随患者完全不是新鲜事[5]。

　　如果CCR5也能够促进脑卒中和脑损伤之后的大脑恢复，将是一个令人心潮澎湃的好消息。

　　一般情况下，CCR5的主要表演舞台在大脑的小胶质细胞中，大脑皮层神经元的CCR5表达量极其低微。但是小鼠发生急性脑卒中之后，大脑皮层神经元，尤其是梗死组织周围的神经元，CCR5表达水平显著上升。直到脑卒中发生后的28天，CCR5依旧保持着不正常的高表达量。

脑卒中发生后，梗死组织周围神经元CCR5表达量明显升高

　　那就意味着，脑卒中造成的神经损伤，很有可能与CCR5的高表达有关。为了验证猜想，在小鼠卒中的前3天，研究人员沉默了预期卒中部位的CCR5基因，以减少运动皮质神经元中的CCR5表达，检测小鼠的运动能力。

　　果然，治疗组小鼠腿脚更加利索，走路更加稳当，不像对照组的小鼠，两只前腿明显有点不协调。同样走个网格，治疗组小鼠的脚步失误率是5.9%，而对照组的失误率足足是它的两倍，达到11.27%。

　　并且，抑制CCR5带来的好处持续存在，在为期两个月的观察过程中，实验组小鼠的活动一直比对照组要灵活。

黑色：发生脑卒中的小鼠脚步失误率；紫色：接受抑制CCR5治疗的小鼠脚步失误率

　　既然找到了CCR5这么好的靶点，那绝对不可以放过它，不是，错过它！

　　由于CCR5和艾滋病的密切关系，在FDA已经批准的抗艾滋病药物中，马拉维若就是通过拮抗CCR5起作用的。研究人员一点不耽误，马上试了试药物抑制CCR5是否也能够成功促进脑卒中小鼠的运动能力恢复。

福兮？祸兮？

　　在小鼠发生脑卒中后24小时，研究人员开始为小鼠腹腔注射马拉维若（100mg/kg），治疗持续到第9周。

　　虽然药物治疗要比基因编辑治疗在操作上靠谱得多，但是起效确实慢了一点儿。直到第三周，研究人员才观察到治疗组小鼠在网格上行走状态优于对照组。接受治疗小鼠的失误率为7.5%，对照组的失误率为15.7%。

　　好在，停止给药之后，药物治疗带来的运动能力优势也可以保持下去。治疗3周后停止给药，在第9周时，小鼠的失误率为27.4%，而未接受过治疗的小鼠失误率达到37.3%。

　　脑损伤除了会造成运动损伤，还会损伤海马回路，导致显著的学习和记忆缺陷[6]。后天性脑损伤的小鼠，也可以通过抑制CCR5来促进大脑恢复。

　　在发生急性脑损伤的前两周，小鼠接受了抑制CCR5的治疗。与没有接受治疗的小鼠相比，无论是敲除CCR5基因还是药理性抑制CCR5，治疗组小鼠都可以在更短的时间内识别任务对象，学习和记忆能力也更强。

　　通过对脑组织的检测，研究人员发现，抑制CCR5可以保护脑卒中和脑损伤之后逐渐减少的神经元棘突，还能促进棘突的生长，有了这些小棘突，神经元之间才能构成连接，行使正常的记忆、运动等功能。

抑制CCR5对神经元棘突有保护作用

　　这些发现无疑是令研究团队十分兴奋的，他们迫不及待想要知道抑制CCR5是否也能够在人体中发挥如此神奇的作用。但是显然，找一对夫妻来说服他们同意敲除自己后代基因的做法是非常不正确的。于是，研究人员找到了特拉维夫脑急性卒中队列研究（TABASCO）。

　　TABASCO是一项对轻度至中度脑卒中患者进行长期观察分析的队列研究[7]，在446名接受了认知评估的患者中，共有68名CCR5-Δ32突变的携带者。CCR5-Δ32突变会造成CCR5功能的缺失，在抵抗艾滋病感染中，就已经显示出了重要作用[8]。

　　事实证明，携带有CCR5-Δ32突变的人群，在脑卒中和脑损伤发生后的大脑恢复方面，也是得天独厚的天选之子。

　　虽然突变的携带人群和非携带人群在病变位置、梗死体积等方面没有差别，但是携带突变的患者大脑恢复得更快，记忆、语言、注意力和总认知得分都优于非携带者。

抑制CCR5，双亮氨酸拉链激酶DLK和环磷腺苷效应元件结合蛋白CREB表达上调，介导小鼠运动能力恢复

　　这是首次报道可以帮助人类脑卒中和脑损伤发生后的大脑恢复的基因突变，是一项具有里程碑意义的研究[9]。

　　科学家们甚至已经有了抑制CCR5的候选药物。如果马拉维若被证明在人体中同样可以促进大脑修复，将是更加令人兴奋的发现，它将“改变游戏规则”[9]。

科学家发现基因编辑事件核心 抑制CCR5对神经元棘突有保护作用